NRTI

(Nucleoside analogue Reverse Transcripta Inhibitor) 

משפחת התרופות הראשונה שהוכחה כיעילה לטיפול ב-HIV.

על מנת שיוכל הנגיף להדביק את התא האנושי עליו להפוך לחומר גנטי הדומה לחומר הגנטי האנושי, ובמילים מקצועיות מ-RNA נגיפי ל-DNA תאי. הנגיף עושה זאת באמצעות האנזים (Reverse Transcriptase RT)  שהופך RNA ל-DNA. פעולה זו נקראת שעתוק הפוך. מדוע הפוך? כי בתא האנושי מתבצע באופן רגיל שעתוק מ-DNA ל-RNA.

תפקידה של משפחת תרופות ה-NRTI הוא למנוע מהנגיף להפוך מ-RNA ל-DNA.

כיצד?

את ה-DNA מרכיבים מתרכובות הנקראות נוקלאוזידים. האנזים של הנגיף, ה-RT, משתמש בנוקלאוזידים על מנת ליצור DNA מה-RNA הנגיפי. התרופה NRTI היא בעצם תרכובת הדומה מאוד לנוקלאוזידים, כלומר אנלוג לנוקלאוזיד, אך לא זהה. האנזים RT משתמש בה כדי ליצור DNA במקום בנוקלאוזיד התקין. התוצאה היא יצירה של DNA פגום אשר לא יכול להיכנס לגנום האנושי ולהדביק את התא.

תרופות ממשפחה זו מצויות כמעט בכל קומבינציית טיפול ב- HIV. יתרונן של התרופות החדשות יותר מקבוצה זו:

1. גורמות פחות לעלייה ברמות השומנים והסוכר בדם מתרופות מקבוצת ה- PI (ראה בהמשך) ולכן פחות גורמות להתקפי לב ולאירועים מוחיים – עובדה משמעותית ביותר בהתחשב בכך שיש לקחת את הטיפול האנטי-רטרוורלי לכל החיים, לעיתים מגיל צעיר יחסית.

2. מושפעות פחות מאינטראקציות עם תרופות אחרות, ומשפיעות פחות על תרופות אחרות – ולכן נוחות לשימוש.

חסרונן הוא ביכולת הנגיף לפתח אליהן עמידות יותר מאשר לתרופות ממשפחת ה-PI, הן גורמות לפגיעה אסטטית על-ידי דלדול של רקמת השומן באזורים מסוימים בגוף – "ליפו דיסטרופיה",  וביכולתן – אמנם הנדירה אך הקיימת – לגרום לתופעות לוואי חמורות ומסוכנות (כגון חמצת לקטית).  

NNRTI

(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor)

משפחת תרופות אלו תפקידה גם כן למנוע מהנגיף להפוך את RNA הנגיפי  ל–DNA אנושי, אך בדרך מעט שונה מקבוצת ה-NRTI. התרופות נקשרות לאנזים הנגיפי Reverse Transcriptase (RT ומונעות ממנו לעבוד. אנזים נגיפי זה אחראי על הפיכת ה-RNA ל-DNA.

לתרופות "זמן מחצית חיים" ארוך במיוחד, כלומר - לאחר שמפסיקים לקחת את התרופה, היא נשארת בדם במשך ימים רבים ולעתים שבועות. תרופות אלו מאוד פגיעות ליצירת עמידות של הנגיף כלפיהן ובד"כ מספיקה מוטציה גנטית אחת כדי לגרום לעמידות. לכן חשוב מאוד לקחת תרופות אלו כמו שצריך ובאם מסיבה כל שהיא מפסיקים טיפול, הכולל שימוש בתרופה מקבוצה זו, חייבים להמשיך לקחת תרופות אחרות למשך כשבועיים כדי לא לייצר עמידות לקבוצת תרופות זו, ולאבד את היכולת להשתמש בה בעתיד.

תרופות אלו נמצאות בשימוש שכיח כאופציה ראשונה לשילוב בטיפול האנטי-רטרוורלי גם בקו ראשון וגם בקו שני.

יתרונן הוא בעיקר בפרופיל תופעות הלוואי "הקל" יחסית שלהן: הן גורמות עוד פחות מתרופות ממשפחות ה- PI וה- NRTI לפגיעה בפרופיל השומנים והסוכר ולכן מסוכנות פחות ללב ולמוח לטווח הארוך. גם שאר תופעות הלוואי שלהן – כולל ההשפעה על החלומות והשינה, לרוב חולפות עם השימוש. עובדות אלו הופכות את התרופות ממשפחה זו לנוחות ביותר לנטילה.

חסרונן הגדול הוא יכולתו של הנגיף לפתח אליהן עמידות במהירות רבה יחסית, ובייחוד אם נטילת התרופה איננה רציפה. יש מקרים בהם מתפתחת עמידות לתרופות אלו לאחר "פספוס" של כדור אחד בלבד.

PI

(Protease Inhibitors) 

מעכבי הפרוטאז הן קבוצת התרופות השנייה שאושרה לשימוש וגרמה להתקדמות המשמעותית ביותר ברפואת HIV. תרופות אלו פוצחו בתהליך חדשני בסיוע הדמיה מרחבית של מבנה האנזים.

כיצד הן פועלות?

בעת שיכפול הנגיף בתא נוצרת שרשרת ארוכה של נגיפים המחוברים אחד לשני. על מנת ליצור נגיפים בודדים ופעילים יש ל"חתוך" את השרשרת. החיתוך נעשה ע"י אנזים נגיפי הנקרא פרוטאז (Protease).

קבוצה זו של תרופות נקשרת לאנזים הפרוטאז וכך מעכבת את פעילותו. בדרך זו נפגע הייצור של נגיפי HIV תקינים ולכן נמנעת הדבקה של תאים נוספים.

התרופות ממשפחה זו נמצאו יעילות ביותר לדיכוי וירוס ה-HIV, ובשל עובדה זו ההן אלו שגרמו למעשה למהפך ביכולת הטיפול ולהפיכת המחלה למחלה כרונית – ובזה יתרונן הגדול. יתרון נוסף חשוב לא פחות הוא הקושי היחסי של הנגיף לפתח נגדן עמידות בהשוואה לשאר התרופות הקיימות.

חסרונן היחסי הוא כפול: ראשית בפרופיל תופעות הלוואי שלהן, שכולל עלייה בסיכון למחלות כלי דם כולל התקפי לב ואירועים מוחיים, הנטייה להתפתחות סכרת להצטברות שומן באזורים שונים בגוף עם פגיעה אסטטית-ליפואטרופיה. ושנית באינטראקציות יחסית שיש להן עם תרופות אחרות – אם כאלו שמורידות את יעילות ה-PI, או כאלו שיעילותן נפגעת עקב שימוש ב-PI.
חשוב לנו לציין כי ככל שהתרופה ממשפחה זו חדשה יותר, היא גורמת פחות לכל תופעות הלוואי המשויכות לקבוצה זו.

לאור אלו מקומן של תרופות אלו דומה למקומן של התרופות ממשפחת ה-NNRTI – לרוב כתרופה שנייה בקומבינציה ראשונית לטיפול ב-HIV.

הקוקטייל הבסיסי מורכב מקומבינציות של שלוש תרופות מתוך לפחות שתיים מקבוצות אלו. התרופות השונות בתוך כל קבוצה נבדלות לרוב אחת מהשנייה בתופעות הלוואי, ופחות ביעילות התרופה. על מנת לגרום לפחות תופעות לוואי נעשים מאמצים מחקריים רבים לייצור תרופות חדשות מאותן הקבוצות.

כיום קיימים נגיפים רבים העמידים לקבוצות אלו. עמידות היא לרוב "עמידות צולבת" – כלומר עמידות לתרופה אחת מקבוצה מסוימת משמעותה עמידות לתרופות נוספות באותה קבוצה. לכן נעשים מאמצים מחקריים רבים למצוא גם קבוצות חדשות של תרופות.

קבוצות התרופות הבאות נחשבות פיתוחים חדשים יותר, ומשמשות לרוב כקו שני בטיפול ב-HIV – כלומר טיפול לאחר כישלון של תרופות הקו הראשון (שפורטו לעיל). כישלון של טיפול בתרופות הקו הראשון יכול להיות מסיבה של התפתחות עמידות או כתוצאה מתופעות לוואי בלתי נסבלות. 

Integrase Inhibitors 

על מנת שה-DNA הנגיפי (לאחר מעבר מ-RNA ל-DNA) יוכל להדביק את ה-DNA האנושי נדרשת פעילות של אנזים נגיפי נוסף הנקרא אינטגראז (מלשון אינטגרציה).

קבוצת תרופות זו נקשרת לאנזים הנגיפי אינטגראז, מעכבת את פעילותו, ובכך מונעת את הדבקת ה-DNA האנושי ב-DNA של נגיף ה-HIV.  

תרופה ממשפחה זו משמשת כיום גם כאופציה לטיפול כתרופה שנייה כחלק מקומבינציה ראשונית (יחד עם NRTI ובמקום NNRTI אן PI) וגם לטיפול קו שני.

יתרונותיה הם: 

1.  אין התוויות נגד לשימוש בה (כך שאין בעיה להשתמש בה אצל אנשים הסובלים מפגיעה כלייתית).

2.  היא פוגעת פחות מכל שאר הקבוצות בפרופיל השומנים ולכן יתכן ופחות מסוכנת לכלי הדם – ללב ולמוח.

3.  אין לה כמעט אינטראקציה עם תרופות אחרות.

חסרונותיה דומים לחסרונן של תרופות מקבוצת ה- NNRTI - יכולתו של הנגיף לפתח אליהן עמידות במהירות רבה יחסית, ובייחוד אם נטילת התרופה איננה רציפה.

מעכבי איחוי וחדירה

השלב הראשון בהדבקת התא האנושי הוא לחדור את מעטפת התא ולהיכנס לתוכו. שלב זה נקרא השלב של "איחוי וחדירה".

הנגיף חודר את מעטפת התא באמצעות קשירה של חלבונים הנמצאים על המעטפת שלו עצמו (GP120, GP41) לקולטנים ספציפיים הנמצאים על מעטפת התא האנושי דוגמת CD4, CCR5, CXCR.

קבוצת תרופות אלו תפקידן למנוע מהנגיף להיכנס אל תוך התא. הן עושות זאת ע"י עיכוב והפרעה לתהליכים המתרחשים בעת הפגישה של הנגיף החופשי עם מעטפת תא.  

Fusion Inhibitor 

התרופה הראשונה שאושרה לשימוש היא חלבון שקיבל את השם המסחרי Fuzeon .

כיצד היא עובדת?

החלבון ממנו בנויה התרופה נקשר לחלבון gp41 שנמצא על מעטפת נגיף ה- HIV. ע"י קשירה זו חוסמת התרופה מהנגיף את הכניסה לתא האנושי ומונעת את הדבקתו. בשלב זה התרופה נמצאת בשימוש בהזרקה בלבד (הזרקה מתחת לעור), מאחר ונטילה דרך הפה תגרום לפיררוק אל התרופה ע"י אנזימי מערכת העיכול.

מעכבי הקולטן  CCR5

החלבונים שעל מעטפת נגיף ה- HIV זקוקים להיקשר לשני קולטנים על מעטפת התא האנושי כדי להיכנס לתוכו. הקולטנים הם CD4 עבור כל נגיפי ה- HIV, ואחד משני הקולטנים CCR5 או CXCR4. רוב נגיפי ה- HIV משתמשים בקולטן CCR5, אך לא כולם.

קבוצת תרופות זו נקשרת לקולטן CCR5 על מעטפת התא האנושי. מהלך זה מונע למעשה את יכולת נגיף ה- HIV מלהיקשר למעטפת התא האנושי, ובכך נמנעת יכולת הנגיף להיכנס לתא ולהדביק אותו.

 
השימוש בתרופה זו מותנה בבדיקת דם שמזהה האם הנגיף הקיים בדמו של נבדק מסוים "משתמש" בקולטן מסוג CCR5 או CXCR4. כמובן שהתרופה תהיה יעילה רק אם הנגיף משתמש ב-CCR5. בדיקה זו של הנגיף יקרה ומבוצעת בינתיים על ידי חברה אחת בלבד Monogram בארה"ב.

תרופות מקבוצה זו שונות מהותית מכול התרופות האחרות לטיפול ב-HIV מפני שחוסמות חלבון הנמצא באופן טבעי בתאי הגוף, ולא מעכבות חלבון נגיפי. חשוב לזכור שסימן השאלה הגדול בתרופה זו אינו מכוון ליעילותה, שהוכחה מעל לכול ספק עבור נשאים עם נגיף שלו זיקה לקולטן הנחסם, אלא לבטיחות שימוש ממושך בה. כעת, עדיין מוקדם מלהסיק מסקנות אודות בטיחות השימוש לאורך שנים רבות בתרופה זו, אולם אין ספק שעבור מטופלים שפתחו עמידות לכול קבוצות התרופות הקיימות והזקוקים נואשות להרכבת שילוב פעיל ויעיל, השימוש בתרופה כמרכיב מרכזי בשילוב החדש הוא חיוני ביותר ובטוח, לפחות בטווח השנים הקרובות. עם הצטברות נתוני השפעות הלוואי של התרופה לאחר שימוש נרחב בה, נדע יותר בוודאות מה הסיכון הכרוך בשימוש בה לאורך זמן.